Tratamentos Futuros Para NSCLC Positivo Para EGFR: Pergunte Ao Especialista



A etiologia do desencadeamento da resistência ao osimertinib é complexa, incluindo vias dependentes e independentes do EGFR, e foram desenvolvidas diferentes estratégias terapêuticas para os pacientes com CPNPC com resistência ao osimertinib. Aqui, resumimos de forma abrangente os mecanismos de resistência do osimertinib e discutimos detalhadamente as potenciais estratégias terapêuticas para pacientes com NSCLC com mutação de EGFR que sofrem resistência ao osimertinib, em prol da melhoria da sobrevivência e da obtenção de uma medicina precisa. No entanto, o desenvolvimento de inibidores de tirosina quinase (TKIs) para NSCLC que abrigam alterações oncogênicas, como mutações de EGFR e rearranjos do gene da quinase do linfoma anaplásico (ALK), tornou-se uma “virada de jogo”. Vários ensaios clínicos randomizados (ECR) usando EGFR-TKIs de primeira e segunda geração para NSCLC com mutação de EGFR mostraram resposta tumoral superior e benefício de sobrevivência em comparação com a quimioterapia com dupleto de platina.

  • Os ensaios clínicos LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6 compararam o afatinib com a quimioterapia dupla à base de cisplatina em pacientes com CPNPC avançado com mutação EGFR [39, 40].
  • Um número crescente de ensaios clínicos examina a eficácia e a segurança de diversos tratamentos combinados, e aguardamos com expectativa os resultados emocionantes destes ensaios.
  • O estudo FLAURA2 descobriu que osimertinibe com pemetrexedo de platina foi mais eficaz do que a monoterapia com osimertinibe na prevenção da progressão do sistema nervoso central ou morte em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutação de EGFR.
  • O afatinibe é um bloqueador da família pan-ErbB com atividade pré-clínica contra T790M, que bloqueia irreversivelmente os sinais de EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2 e ErbB4.
  • Desde que os EGFR-TKIs foram desenvolvidos e subsequentemente aplicados na clínica, a sobrevivência e os resultados clínicos dos pacientes com NSCLC com mutação de EGFR melhoraram notavelmente e, como consequência, os EGFR-TKIs são recomendados como tratamento padrão de primeira linha em pacientes com NSCLC com EGFR.


Considerando que os EGFR-TKIs isoladamente ou a terapia combinada foram ineficazes em pacientes com T790M e C797S em cis, foram relatados regimes alternativos de tratamento combinado. O brigatinib, um inibidor duplo de ALK e EGFR, quando combinado com cetuximab (anticorpo anti-EGFR), mostrou eficácia promissora contra NSCLC com mutações EGFR T790M/cis-C797S num estudo pré-clínico e num relato de caso, respetivamente [112, 113]. Além disso, um estudo de coorte retrospectivo relatou que brigatinibe mais cetuximabe alcançaram uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 60% e uma PFS mediana de 14 meses, enquanto aqueles que receberam quimioterapia exibiram uma ORR de 10% e uma PFS mediana de 3 meses. No entanto, nenhum benefício foi observado em outro estudo de coorte retrospectivo da comparação da terapia à base de brigatinibe com o tratamento à base de quimioterapia, o que pode ser atribuído à adição de agentes antiangiogênicos à quimioterapia [114, 115]. Os resultados do ensaio UNICORN de fase 2 apoiam o osimertinib como uma potencial opção de tratamento para pacientes com cancro do pulmão metastático de células não pequenas que apresentam mutações incomuns do EGFR.

Mês De Conscientização Sobre O Câncer De Pulmão



A terapia direcionada não é viável para pacientes sem mecanismos de resistência alvo, enquanto a quimioterapia dupla à base de platina é a abordagem prática, especialmente para aqueles com transformação de CPPC. Os resultados de um estudo retrospectivo sugeriram que a quimioterapia exibiu uma tendência a uma melhor sobrevida do que um regime não quimioterápico em pacientes com CPNPC avançado que progrediram com a terapia com osimertinibe. A OS mediana foi de 25,0 versus 11,8 meses, embora nenhuma diferença significativa tenha sido observada em termos de PFS [166]. A transformação do SCLC é um mecanismo importante que confere resistência ao osimertinib, que surge em 2% -15% dos casos [63, 64]. Análogo ao CPPC de novo, um regime de quimioterapia dupla à base de platina, especialmente terapia combinada de platina-etoposido, é rotineiramente recomendado para tratar pacientes com transformação de CPPC após tratamento com osimertinibe.



Além disso, 17 (11%) pacientes que receberam afatinibe e 7 (4%) pacientes que receberam gefitinibe foram submetidos a eventos adversos graves relacionados ao tratamento. A maior frequência de eventos adversos relacionados ao tratamento com afatinibe talvez tenha sido atribuída ao amplo espectro de inibição da família pan-ErbB. Vale ressaltar que embora o afatinibe tenha apresentado atividade pré-clínica contra o T790M, nenhuma eficácia clínica foi observada em pacientes com CPNPC com a mutação T790M.

Quimioterapia



Portanto, a disponibilidade de ensaios clínicos tornou-se uma questão fundamental para os pacientes que progrediram para o osimertinibe. A biópsia líquida e, quando disponível, a rebiópsia de tecido tumoral primário ou metastático estão se tornando inevitáveis ​​na prática clínica diária, pois oferecem ao médico uma ferramenta única para orientar a escolha do tratamento. Nesta secção da terapia direcionada, as estratégias terapêuticas predominantes são abordagens orientadas por biomarcadores, ou seja, osimertinib combinado com inibidores dos alvos correspondentes. O estudo ORCHARD adotou uma estratégia orientada por biomarcadores para conceber diferentes esquemas de combinação para avaliar a eficácia e segurança do osimertinib combinado com outros inibidores em pacientes com CPNPC com mecanismos de resistência alvo.

  • Em comparação com gefitinibe, aumolertinibe e furmonertinibe, ambos também tiveram PFS mediana mais longa (19,3 meses vs. 9,9 meses e 20,8 meses vs. 11,1 meses, respectivamente) como tratamento de primeira linha para NSCLC com mutação de EGFR nos estudos de fase 3 AENEAS e FURLONG, com um perfil de segurança aceitável [47, 48].
  • As características moleculares e as respostas ao tratamento direcionado podem fornecer informações úteis na discriminação entre múltiplos cancros primários do pulmão e metástases pulmonares.
  • Para confirmar ainda mais estes resultados, os estudos COMPEL e FLAME estão em andamento para comparar osimertinibe mais quimioterapia com monoterapia com osimertinibe no CPNPC mutante de EGFR.
  • Quando um ligante se liga ao domínio extracelular do EGFR, o EGFR dimeriza e ativa a atividade da tirosina quinase no domínio intracelular, dando origem à fosforilação de moléculas intracelulares, o que leva a uma série de ativação de vias de sinalização implicadas na proliferação, invasão, metástase, etc. [30].
  • A amplificação do MET tem sido considerada há muito tempo um importante mecanismo de resistência fora do alvo aos EGFR-TKIs de geração inicial, que agora também é identificado como o mecanismo de resistência independente de EGFR mais frequente do osimertinibe, representando 5–24% dos pacientes com progressão no osimertinibe [9, 57, 58, 61, 63].


Em particular, regimes de terapia com alvo molecular são rotineiramente recomendados para tratar pacientes com NSCLC que apresentam mutações genéticas correspondentes [3, 4]. Os inibidores da tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKIs) têm prioridade para aqueles com mutações de sensibilização ao EGFR, incluindo deleção do exon 19 do EGFR (Ex19del) e mutações L858R [5, 6]. Desde que os EGFR-TKIs foram desenvolvidos e subsequentemente aplicados na clínica, a sobrevivência e os resultados clínicos dos pacientes com NSCLC com mutação de EGFR melhoraram notavelmente e, como consequência, os EGFR-TKIs são recomendados como tratamento padrão de primeira linha em pacientes com NSCLC com EGFR. A terapia direcionada contra o NSCLC mutante de EGFR mudou drasticamente o curso da doença, melhorando significativamente o resultado do paciente, substituindo a quimioterapia no tratamento de primeira linha e tornando-se a escolha terapêutica de primeira linha.

EP: 6 Uso De Várias Fontes De Informação Para Orientar O Manejo Do NSCLC Com Mutação De EGFR



O EGFR é um membro da família erbB de receptores de superfície celular, que possuem um domínio de ligação ao ligante extracelular, um domínio transmembranar hidrofóbico e um domínio de tirosina quinase intracelular. Quando um ligante se liga ao domínio extracelular do EGFR, o EGFR dimeriza e ativa a atividade da tirosina quinase no domínio intracelular, dando origem à fosforilação de moléculas intracelulares, o que leva a uma série de ativação de vias de sinalização implicadas na proliferação, invasão, metástase, etc. [30]. O EGFR foi descoberto em 1977, e descobriu-se que as mutações do EGFR predizem a sensibilidade ao gefitinibe entre pacientes com NSCLC no início do século XXI, o que mostrou eficácia encorajadora no NSCLC com mutação de EGFR em ensaios clínicos, indicando que o tratamento do NSCLC entrou a era da terapia direcionada [31, 32].



Desde que o primeiro EGFR-TKI foi aprovado pela FDA em 2003 para o tratamento de pacientes com NSCLC avançado cujas doenças progrediram após quimioterapia com platina mais paclitaxel, o desenvolvimento de EGFR-TKIs alcançou um sucesso notável, e houve três gerações de EGFR-TKIs usado na clínica (Tabela 1, Fig. 1). A ocorrência de resistência aos EGFR-TKIs, incluindo osimertinib, dificulta o tratamento eficaz permanente de indivíduos com NSCLC com mutações de EGFR; portanto, o desenvolvimento de medicamentos para superar o incômodo desafio é urgente e indispensável. Estratégias terapêuticas que combinam inibidores moleculares pequenos, imunoterapia e quimioterapia fornecerão regimes de tratamento promissores para pacientes com NSCLC com mutação de EGFR e resistência ao osimertinib. Vários regimes de tratamento exibem eficácia clínica potente, enquanto mais estratégias terapêuticas estão sob investigação clínica.

EP: 5 Referindo-se A Evidências Do Mundo Real Ao Gerenciar NSCLC Mutante De EGFR



Existem atualmente três gerações de EGFR-TKIs aprovadas para tratar pacientes com NSCLC com mutações de EGFR em diferentes ambientes clínicos. Os EGFR-TKIs de primeira geração (gefitinibe, erlotinibe e icotinibe) e de segunda geração (afatinibe e dacomitinibe) demonstraram benefício clínico substancial em pacientes com CPNPC avançado com mutações Ex19del e L858R [7, 8]. Apesar das respostas potentes iniciais aos EGFR-TKIs de primeira e segunda geração (ambos chamados de EGFR-TKIs de primeira geração abaixo), um grande número de pacientes desenvolverá resistência adquirida dentro de 9 a 14 meses durante ou após a terapia com EGFR-TKI [9] .

  • Finalmente, a fusão EML4-ALK poderia ser gerenciada com sucesso com osimertinibe mais alectinibe (inibidor de ALK) ou crizotinibe (85, 87).
  • Vários regimes de tratamento exibem eficácia clínica potente, enquanto mais estratégias terapêuticas estão sob investigação clínica.
  • Todos os novos inibidores de EGFR disponíveis agora estão disponíveis por causa de outras pessoas com NSCLC positivo para EGFR que se inscreveram em ensaios clínicos no passado.
  • Quando as lesões do SNC dos pacientes progridem com o tratamento com osimertinib, é imperativo identificar se existe progressão da lesão extracraniana.

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