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Quanto mais cedo o tratamento for iniciado, mais neurônios motores – e capacidades físicas – poderão ser protegidos e salvos. Os cuidados paliativos são um ramo da medicina que visa maximizar o conforto do paciente e melhorar a qualidade de vida do indivíduo e de sua família.
- Um dos primeiros alvos independentes de SMN a se mostrar benéfico em relação à terapia potencial de SMA é a via RhoA-ROCK.
- A otimização da eficácia das medidas de resultados continua a ser uma questão fundamental, particularmente à luz do benefício significativo na qualidade de vida derivado de pequenas alterações na função em adultos com AME [109].
- Um estudo recente avaliou, por espectrometria de massa, perfis proteômicos não direcionados do LCR em pacientes com AME tipo II e III.
- Os ensaios clínicos que possam abordar esta questão requerem longas durações e medidas robustas de resultados clínicos, chamando a atenção para a necessidade de biomarcadores que sejam sensíveis a alterações na progressão da doença e/ou resposta a agentes modificadores da doença [120].
- A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neuromuscular devastadora caracterizada pela perda de neurônios motores e atrofia muscular, geralmente apresentando-se na infância.
Tal como os pais de Daria, os prestadores de cuidados nesse estudo também notaram que as crianças estavam muito felizes e que as suas vidas valiam muito a pena [15]. Para Daria e sua família, nossa parceria nessa jornada foi, e ainda é, o motor que fez toda a diferença. Os meninos com XL-SMA apresentam fraqueza muscular significativa, falta de reflexos e, às vezes, deformidades articulares. Os bebês podem desenvolver algumas habilidades motoras, como sentar-se, mas perdê-las à medida que a doença progride. Crianças com XL-SMA, que é semelhante a outros tipos de SMA que afetam a respiração, têm uma expectativa de vida reduzida.
SMA Tipos 0-4
Tal como acontece com a maioria das doenças neurodegenerativas progressivas crónicas, é provável que, uma vez iniciada a perda da integridade neuronal, sejam necessárias abordagens combinatórias à terapia para manter a saúde neuromuscular ao longo da vida. A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neuromuscular hereditária caracterizada por fraqueza muscular progressiva (hipotonia). Existem cinco tipos principais de atrofia muscular espinhal (AME), conhecidos como tipos 0, 1, 2, 3 e 4, bem como vários tipos adicionais. Os tipos de atrofia muscular espinhal variam de acordo com a idade de início, sintomas, gravidade e causa genética. A atrofia muscular espinhal (AME) tipo 3 é caracterizada por fraqueza muscular progressiva e, à medida que a doença progride, pode dificultar a realização independente de algumas atividades do dia-a-dia. Pessoas com AME podem se beneficiar da ajuda de um cuidador, seja na forma de ajuda informal de um membro da família, ou de um profissional remunerado, como um atendente de cuidados pessoais (PCA).
- Com tratamento e cuidado amoroso de seus pais, ela alterou a história natural da SMA1 e ganhou algumas funções motoras.
- A atrofia muscular espinhal (AME) é a doença genética mais comum que resulta em morte na infância, afetando aproximadamente 1 em 6.000 a 1 em 10.000 nascimentos (Crawford e Pardo, 1996).
- Portanto, estes resultados apoiam a necessidade da NBS para alcançar uma melhor eficácia das opções terapêuticas disponíveis.
- Na atrofia muscular espinhal tipo 3 (AME), os sintomas se manifestam em qualquer lugar entre o final da infância e o final da adolescência.
Um estudo recente avaliou, por espectrometria de massa, perfis proteômicos não direcionados do LCR em pacientes com AME tipo II e III. A análise destacou dois grupos com diferenças na idade e expressão de proteínas relacionadas à neurodegeneração e neuroregeneração. Apenas um estudo relatou os resultados de uma análise de número necessário para tratar (NNT) comparando a eficácia de nusinersen e onasemnogene abeparvovec em vários resultados usando dados dos estudos AVXS-101-CL-101 e ENDEAR em bebês sintomáticos com AME tipo I. Os autores demonstraram uma vantagem de eficácia do onasemnogene abeparvosec em termos de marcos motores alcançados, melhoria da função motora (pontuação CHOP-INTEND) e independência da ventilação assistida permanente. Além disso, a probabilidade de prevenir a morte foi 20% maior no grupo tratado com onasemnogene abeparvosec [90]. No entanto, a principal desvantagem deste estudo é o uso de uma análise indireta não ancorada do NNT entre dois estudos.
Avaliação De Viés E Qualidade Da Evidência
A relevância patológica e a importância terapêutica de alvos não-SMN podem ser altamente dependentes da gravidade da doença (Kaifer et al., 2017) e como tal, devem ser avaliadas em modelos hipomórficos, seja transgenicamente ou farmacologicamente induzido. No entanto, os estudos sobre RhoA-ROCK, PTEN e plastina 3 destacaram os moduladores de actina como alvos potenciais para abordagens terapêuticas combinatórias para AME. A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neuromuscular hereditária heterogênea, apresentando fraqueza progressiva dos músculos esqueléticos e respiratórios, levando à atrofia muscular e incapacidade significativa. A doença é causada por uma deleção homozigótica ou heterozigótica combinada com uma mutação pontual no outro alelo do gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1) no cromossomo 5q e conseqüente falta das proteínas SMN, causando degeneração dos neurônios motores inferiores [1, 2].
A AME abrange uma ampla gama de gravidade clínica e foi classificada em subtipos de acordo com a idade de início e os marcos motores máximos alcançados, variando desde a AME I mais grave até a AME IV mais leve. A terapia genética e as abordagens ASO para aumentar os níveis de SMN estão agora entrando na arena clínica. Na forma mais grave (Tipo I) de SMA, os resultados preliminares promissores devem ser equilibrados com uma apreciação completa das potenciais limitações de tais estratégias. O valor das terapias baseadas em SMN em pacientes mais velhos dos tipos II e III não é claro e pode levar algum tempo até que possam ser avaliados com precisão. Embora os neurônios motores sejam, sem dúvida, o principal alvo celular na AME (Powis e Gillingwater, 2016), evidências cumulativas destacam o papel de outras células e tecidos que podem ser afetados clínica ou subclinicamente. Em ambos os casos, isto aumenta o risco de resgate incompleto da deficiência de SMN em órgãos periféricos e o potencial de desenvolvimento de patologias não relacionadas ao SNC mais tarde na vida.
Diagnóstico SMA
A atrofia muscular espinhal (AME) é a doença genética mais comum que resulta em morte na infância, afetando aproximadamente 1 em 6.000 a 1 em 10.000 nascimentos (Crawford e Pardo, 1996). O SMN1 é altamente conservado e está presente como uma cópia única no genoma de todos os organismos eucarióticos (Bergin et al., 1997; Miguel-Aliaga et al., 1999, 2000; Paushkin et al., 2000). Em humanos, entretanto, uma duplicação genômica deu origem a um segundo gene, o SMN2 (Lefebvre et al., 1995; Rochette et al., 2001).
- Embora a atividade de PTEN em camundongos SMA ainda não tenha sido investigada, podemos levantar a hipótese de que o aumento da atividade da via RhoA-ROCK relatada em camundongos SMA (Bowerman et al., 2010, 2012b) induz o aumento da fosforilação de PTEN.
- É, portanto, de extrema importância que a comunidade clínica e de investigação da SMA, bem como aqueles que vivem com SMA, reconheçam a necessidade de desenvolver e testar abordagens terapêuticas combinatórias que possam ser eficazmente administradas sistemicamente e visar tanto efetores moleculares SMN como não-SMN.
- A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neuromuscular hereditária heterogênea, apresentando fraqueza progressiva dos músculos esqueléticos e respiratórios, levando à atrofia muscular e incapacidade significativa.
- De acordo com as diretrizes Preferred Reported Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis, sete bases de dados eletrônicas foram pesquisadas sistematicamente até janeiro de 2020 para estudos que examinassem estudos clínicos (saúde física, história natural, tratamento) e relatados por pacientes (sintomas, função física, saúde mental).
Deleções ou mutações intragênicas em SMN1 são encontradas em todas as formas de SMA, com SMN2 atuando para modular a gravidade da doença através da variação em seu número de cópias (Gennarelli et al., 1995; Lefebvre et al., 1995) (Fig. 1). À medida que o número de cópias de SMN2 aumenta, aumenta também a quantidade de proteína FL-SMN estável produzida. Assim, a variação na gravidade clínica observada na AME é explicada principalmente pelo nível total de proteína SMN residual.
Atrofia Muscular Espinhal Tipo 3
Além disso, tornou-se evidente que a fisiopatologia da AME se estende além do sistema neuromuscular, onde numerosos órgãos e tecidos periféricos demonstram alterações patológicas em modelos pré-clínicos e pacientes (Hamilton e Gillingwater, 2013). As terapias que melhoram a função neuromuscular, bem como mantêm a saúde geral ao longo da vida das pessoas que vivem com AME, são, portanto, uma grande prioridade e uma necessidade clínica não satisfeita. Outro alvo muscular interessante é a via miostatina-folistatina, na qual a miostatina atua como um regulador negativo do crescimento muscular (McPherron et al., 1997) e é inibida pela folistatina (Lee e McPherron, 2001). Várias estratégias terapêuticas destinadas a modular esta cascata de sinalização para promover a massa muscular foram, portanto, avaliadas em patologias caracterizadas por atrofia muscular, incluindo AME (Rodino-Klapac et al., 2009). A administração de folistatina recombinante a camundongos Smn–/–;SMN2;SMNΔ7/Δ7 resultou em melhora significativa na massa muscular, função motora grossa e expectativa de vida. No entanto, a inibição da miostatina por intervenções genéticas (superexpressão de folistatina) ou farmacológicas [receptor de activina solúvel IIB (ActRIIB-Fc) que inibe o receptor promotor de miostatina] não teve efeitos benéficos óbvios no fenótipo do mesmo modelo de camundongo (Sumner et al. ., 2009).
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